Itzhak Perlman naît en Palestine (aujourd'hui Israël) le 31 août 1945. Son père est barbier. Infecté par le virus de la polio, il devient paraplégique à l'âge de quatre ans. Il se déplace à l'aide de béquilles. Itzhak étudie la musique au conservatoire Shulamit et à l'académie de Musique de Tel-Aviv.
La famille immigre aux États-Unis en 1958. La même année, le prodigieux violoniste s'inscrit au conservatoire Juilliard School à New York et fait une apparition à « The Ed Sullivan Show ».
En 1998, Perlman et son épouse fondent le Perlman Music Program. La fondation offre des cours de musique et une aide financière à de futurs musiciens âgés de onze à dix-huit ans.
De 1981 à 2010, Itzhak Perlman a enregistré quarante-sept albums. De 1979 à 1991, il a reçu cinq Grammy Award.
Son répertoire est très vaste, de la musique classique à la musique contemporaine. Il joue avec tous les grands orchestres du monde. Paraplégique, il joue assis.
Conjointe : Toby Friedlander (1966). Le couple a cinq enfants.